MAESTRIA
INVESTIGACIÓN CLINICA Y EPIDEMIOLÓGICA
MÓDULO:
COMUNICACION Y NEGOCIACIÓN DE UN ENSAYO CLÍNICO
DOCENTE:
TOMÁS RODRIGUEZ
FECHA:
10 DE JUNIO DE 2012
ALUMNA:
JOAQUINA GIL RAMOS
TRADUCCIÓN
DEL ARTÍCULO “Suplementación de Zinc y
Crecimiento en Ecuador”
PUBLICADO EN EL LIBRO Nutrient regulation during Pregnancy,
Lactation, and Infant Growth. Editado por Lindsey Allen y Janet King, and
Bo Lönnerdal, Plenum Press, New York, 1994
SUPLEMENTACIÓN DE ZINC Y CRECIMIENTO EN
ECUADOR
Henri Dirren¹, Denis Barclay¹, Joaquina Gil Ramos²,
Rebeca Lozano², María Magdalena Montalvo², Nelson Dávila³, José O. Mora⁴
¹ Prevention
Nutrition
Nestlé Research Centre
NESTEC Ltd
P.O. Box 44
1000 Lausanne 26,
Switzerland
² Latinreco
Nestlé
Development Centre for Latin America
Quito-Ecuador
³ Baca
Ortiz Children′s Hospital
Quito-Ecuador
⁴ International
Science and Technology Institute
1129 20th Street NW, Suite
706
Washington, DC 20036
INTRODUCCION
La Encuesta Nacional de Nutrición y Salud, implementado
en 1986 en Ecuador, investigó el estado nutricional, la ingesta de alimentos,
la morbilidad y la mortalidad de niños entre 0-5 años de edad en el país
(Freire et al., 1988). Se encontraron altas prevalencias de desnutrición, según
la evaluación de la antropometría, como: prevalencias en el retraso del
crecimiento en talla que oscilaron en un
37% en las zonas urbanas de la costa y 67% en la zona rural de los Andes. La
deficiencia de nutrientes también fue amplia: la anemia constituyó un problema
particularmente serio, con un 69% de niños
entre 6 y 11 meses de edad; e que presentaron anemia. El estado de vitamina “A”
fue marginal y el de riboflavina insignificante.
El nivel del zinc sérico fue bajo; el 24% de los niños
a nivel nacional tenían cifras de zinc sérico por debajo de 65ug/dl. y subía
al 35% en las zonas rurales. En
la encuesta Nacional la dieta fue calculada sin el consumo de zinc, debido a
que las tablas de composición de los alimentos no incluían zinc. Sin embargo se
pudo deducir un consumo de zinc muy bajo por los patrones generales del consumo
de alimentos de estos niños. Estas
observaciones señalaron la necesidad de seguir investigando el estado del zinc,
en vista del importante papel que este elemento tiene en el crecimiento de los
infantes y adolescentes y en el funcionamiento de su sistema inmunológico.
La evaluación del estado del zinc es complicada por la
falta de indicadores de laboratorios específicos y sensibles (Hambidge, 1988). La
medición de una respuesta fisiológica al suplemento de zinc es un enfoque útil,
previsto como un estudio con un estricto diseño y una segura y efectiva implementación (Hambidge, 1988). El efecto
del suplemento de zinc en el crecimiento de infantes y adolescentes
aparentemente sanos ha sido investigado en varios estudios muy controlados
(Walravens and Hambidge, 1976; Walravens et al., 1983; Gibson et al., 1989;
Walravens et al., 1989).
En orden a confirmar la presencia de un estado
nutricional bajo de zinc en los pre-escolares ecuatorianos, como sugerencia de
los resultados de la encuesta nacional de nutrición y salud, y para evaluar los
efectos del suplemento de zinc en el crecimiento, fue implementado un ensayo
terapéutico doble ciego, apareados, zinc- placebo.
SUJETOS Y
MÉTODOS
Comunidades y Sujetos
El estudio tuvo lugar en dos comunidades rurales pobres de la
provincia de Cotopaxi, en los Andes ecuatorianos, a una altura de unos 3000 m;
la población total era unas 2400 personas, en su mayoría Indígenas.
El estudio fue explicado a las autoridades de salud de
la provincia, a los líderes del pueblo y a los padres. Posteriormente fue
obtenido el consentimiento oral de los padres. Ya que no existía ningún sistema
organizado de comité de ética disponible localmente, el protocolo fue
presentado y aceptado por el comité de ética del Centro de Investigaciones de
Nestlé, en Suiza.
Todos los niños de las 2 comunidades, cuyos padres estaban
dispuestos a colaborar, y sus edades estaban entre 12 y 50 meses al comienzo
del estudio, fueron seleccionados. Los criterios de exclusión incluyeron:
serios deterioros en la salud, discapacidades, el rechazo a consumir el
suplemento y la ubicación muy remota de la vivienda; esto excluyó a 9 de 145 niños.
En la medida de lo posible los niños fueron emparejados por sexo, edad (diferencia
máxima de 1 mes por la edad de 12 a 23 meses, y de 3 meses en edades de 24 a 50
meses) y por la altura (diferencia máxima de 3 cm para todas las edades, en su
mayoría fue menor de 2 cm).
Suplemento
El suplemento consistió en 10 mg de zinc, como el
sulfato d zinc, en 5 ml. de jarabe. De igual manera 5 ml. del mismo jarabe sin
el zinc sirvió como placebo. El suplemento fue administrado a los niños por promotoras
de salud capacitadas, 6 días a la semana durante 15 meses.
Para evitar que se mezclaran los productos 6 de los 7 promotoras
de salud distribuían solo 1 tipo de los 2 productos (suplemento o placebo) a
los niños asignados a ellos por el director de campo; el séptimo trabajador
distribuía ambos tipos de producto. Ni el personal de campo, ni la familia de
los participantes sabían de la composición del jarabe. El código solo lo sabía
el líder del proyecto en Suiza y la técnica jefe del laboratorio analítico de
alimentos de Latinreco en Quito, quien realizaba el análisis del zinc en
muestras al azar regularmente escogidas en el campo para verificar la correcta
distribución. El protocolo inicial distribuyó al azar el suplemento de zinc
dentro de cada par, esto fue levemente modificado al comienzo del estudio
invirtiendo algunas tareas del tratamiento dentro de los pares para reducir las
largas distancias de caminatas impuestas a los trabajadores.
Antropometría
La longitud (en los menores de 24 meses) o la altura
(en los mayores de 24 meses) y el peso fueron medidos por la misma persona,
cada mes, en los 2 centros de salud locales. Las medidas mensuales de por lo
menos el 10% de los niños era tomadas por 1 de los 3 médicos (el director de
campo). La longitud o la altura se midieron con un infantómetro hecho
localmente y calibrado en mm. El peso fue tomado con una precisión de 100 gr. en
una balanza Salter, con los niños con ropas ligeras y sin zapatos.
El aumento de la longitud o altura (Ht) y el peso (Wt)
desde el inicio hasta los siguientes meses fueron calculados con el programa
BMPD (Dixon et al., 1990); altura-por-edad, peso-por-edad, peso-por-altura y
puntajes Z (HAZ, WAZ; WHZ, respectivamente) se calcularon con el programa de
EPI-INFO (Dean et al., 1990).
Análisis del
Zinc Sérico
La muestra de sangre fue tomada en ayunas, por una punción venosa al comienzo del
estudio, a los 6 y 12 meses del estudio. La sangre fue dejada que coagule a
temperatura ambiente (12-15°C) por una hora antes de la separación. El suero se
mantuvo a -80°C y después fue enviado en hielo seco al Centro de Investigaciones
de Nestlé en Suiza para analizarlo. Se
tomó mucho cuidado para evitar la contaminación del zinc durante todas las
fases.
El zinc sérico fue analizado por espectrometría de absorción
atómica (Varian SpectrAA 20, Varian Techtron Pty, Mulgrave, Victoria,
Australia) después una desproteinización del ácido tricloroacético
(modificación del el método de Giroux, 1975). La precisión fue monitoreada a lo
largo del estudio por un análisis regular del suero y un pool de suero bovino
NIST QC SRM1598 suero bovino estándar (Instituto Nacional de Estándares y
Tecnología, Gaithersburg, MD, USA)
Otras
Mediciones
Se desarrollaron otras mediciones durante el estudio; que
necesitaron una evaluación más
exhaustiva y no se reportan aquí. Incluyeron una encuesta dietética al
comienzo del estudio, a los 6 y 12 meses, una evaluación de la función
inmune entre los 12 y 15 meses, y un número de análisis biológicos al
comienzo del estudio, a los 6 y 12 meses
(hemoglobina, hematocrito, albumina, pre-albumina, CPR, a1-ácido
glicoproteínico, hierro, TIBC, ferritina, vitamina A y E).
La morbilidad se observó a diario por las trabajadoras
de campo y los casos eran inmediatamente reportados al equipo médico para su diagnóstico,
evaluación y tratamiento, si era necesario.
A cualquier niño que se le encontrara anemia al
comienzo del estudio, al 6 o al 12 mes de control se le daba un tratamiento de
hierro por un mes (2 mgFe/kg/día).
Muestras de la comida local fueron recogidas para un
análisis de la composición, incluso el zinc.
Análisis
Estadístico
Los niños que perdían dos medidas antropométricas dos
mensuales eran eliminados de los cálculos. Una sola pérdida de las medidas
mensuales era remplazada por interpolación. Los niños con un fracaso acumulado
de tomar el suplemento o el placebo por más de dos meses durante los 15 meses
del estudio eran también eliminados de los cálculos.
Se analizaron los datos con la prueba t emparejada
(2-tailed), análisis de varianza (ANOVA) con medidas repetidas y análisis de
varianza y covarianza (ANCOVA) usados para examinar diferencias entre los
grupos.
El Chi-cuadrado se utilizó para analizar los
porcentajes de los valores bajos del zinc sérico. Todos los análisis se
desarrollaron con subrutinas del paquete estadístico BMDP (Dixon et al., 1990).
RESULTADOS
Los resultados discutidos aquí se refieren
exclusivamente a los 48 pares de niños que completaron los datos
antropométricos durante los 15 meses del el estudio e incluye 19 pares de niñas
y 29 pares de niños.
La tabla 1 presenta los rangos de edad, las medidas
antropométricas y los niveles del zinc sérico al comienzo del estudio. Para
cada sexo, el número de pares de cada
rango de edad de 12-23 meses, 24-35 meses y 36-50 meses fueron uniformemente
distribuidos. La única diferencia estadística significante fue entre los grupos del suplemento y el
placebo por el HAZ de los niños, con un valor ligeramente menor al grupo del
placebo. Las medidas HAZ de los diferentes grupos varían entre -2.71 y -3.03,
un poco bajo a los valores promedios encontrados en la Encuesta Nacional
(Freire et al., 1988) para la zona rural de la Sierra. Al inicio del estudio,
el 18% de los niños y el 34% de las niñas tenían el nivel del zinc sérico menor
a 65u/dL.
Debido a la controlada distribución diaria del jarabe,
el consumo del suplemento fue muy alto; la mayoría de los niños consumían entre
el 95% y el 100% de la dosis total.
El análisis de la varianza y covarianza, con el
tratamiento del zinc y el sexo como variable de agrupación y la edad como
covarianza, de los cambios de Ht, Wt, HAZ, WAZ y WHZ a partir del mes 0 al mes
15, mostró estadísticamente un marcado y
significante efecto del tratamiento
para Ht (p=0.0006) y HAZ (p=0.0094); no fue detectado ningún efecto en
el sexo y el efecto de la edad esperada se observa para Ht y Wt. Sin embargo la
no significancia de los efectos del tratamiento observado en el ANCOVA para Wt,
WAZ y WHZ, y la existencia de una
significante interacción en el sexo/tratamiento indica que el suplemento de
zinc actúa diferente en chicos y chicas por estas variables.
El incremento mensual de altura (significa ± SEM, en cm) por sexos y edades combinadas se presenta
en la figura 1, que muestra un incremento lento y estable de la altura en el
grupo de los suplementos en comparación
con el grupo de los placebos. Los análisis estadísticos de las
diferencias entre los grupos cada mes con las pruebas t de pares demuestra la
significancia estadística a los 3 meses (p<0.05), con un significante
incremento desde los 6 meses en adelante (p<0.01 o menos). La ANOVA con las
mediciones repetidas indican una significante diferencia entre los grupos (tal
como se evaluó con el tiempo/interacción del tratamiento) comenzando a los 6
meses (p=0.004) y convirtiéndose más significante después (p<0.001).
El puntaje HAZ mensual cambió desde el comienzo, los valores de referencia se dan en la Figura
2, combinando sexos y edades. Las diferencias entre los 2 grupos se volvieron
estadísticamente significantes (p<0.05 o menos) comenzando a los 6 meses, cuando
se analizaron con la prueba t de pares, y comenzaron a los 8 meses, cuando
analizaron con ANOVA con las mediciones repetidas.
Los datos fueron también analizados separadamente para
niños y niñas y los cambios importantes de las variables antropométricas entre el mes 0 y el mes 15 se dan en la Tabla
2 para ambos sexos. Los niños que recibían el zinc crecieron, en promedio, alrededor de 1 cm más que aquellos que
recibían el placebo (p=0.001), mientras que las niñas que recibían el zinc
crecieron solo 0.6 cm más que las niñas que recibían el placebo; la diferencia
no marcó una significación estadística (p=0.070). La diferencia del HAZ para
los grupos del suplemento y del placebo alcanzó significancia para ambos sexos.
El efecto del suplemento del zinc en los cambios de
peso va en dirección opuesta para los niños comparado con las niñas, sin
alcanzar significancia estadística; el mismo patrón es observado en WAZ; aquí,
sin embargo, el incremento de WAZ es significativamente más grande en las niñas que reciben el zinc, en
comparación con el placebo. En los niños, el mayor incremento de altura y menor
aumento de peso en el grupo suplementado comparado con el grupo del placebo
deja un mayor cambio de WHZ en el grupo
del placebo.
El cambio del promedio del zinc sérico del mes 0 al
mes 12 para el grupo suplementado y el grupo del placebo está dado en la figura
3. Un análisis de varianza y covarianza demuestra estadísticamente un alto
efecto significativo del tratamiento
(p=0.0001) y ningún efecto al comienzo por edad o sexo. El cambio del
zinc sérico a los 12 meses muestra una asociación negativa altamente significativa con el inicial zinc
sérico (<0.0001), con una pendiente más prominente para el grupo
suplementado. A los 12 meses, el 4% de los niños y el 10% de las niñas tenían
los niveles del zinc sérico por debajo
de los 65ug/dL. (la misma proporción para ambos grupos del suplemento y el
placebo, para ambos sexos).
DISCUSIÓN
El resultado del estudio
del doble-ciego, emparejado, placebo-control demuestra que los niños que recibieron
el suplemento de 10 mg de zinc, seis días a la semana, durante 15 meses, ganaron
significativamente más altura y HAZ que los niños que recibían el placebo. El
análisis de la altura y HAZ cambió a los 15 meses, usando ANOVA, no señalando un efecto por sexo en la línea del
crecimiento, no había interacción entre el suplemento y el sexo, así que
indicaba un efecto similar para ambos, niñas y niños. Cuando se analiza los
sexos por separado, sin embargo, este estudio demuestra una diferencia
cuantitativa en el sexo; cuando se comparó al placebo, los niños con el
suplemento crecieron más (1.0 cm p=0.001) que las niñas con el suplemento (0.6 cm,
p=0.070). Los cambios en HAZ, sin embargo, son de la misma magnitud para ambos
sexos y son estadísticamente significantes. Estudios previos han mostrado que
parece que los niños se benefician más que las niñas con el suplemento de zinc
(Walravens and Hambidge, 1976; Walravens et al., 1989). Las estimaciones de los
requerimientos de zinc para el crecimiento de los infantes dio un valor mayor a
los niños que a las niñas, lo que podría explicar parte de las diferencias de
sexo observadas (Krebs y Hambidge, 1986).
La divergencia del
suplemento y del placebo en las curvas de tiempo para Ht (Figura 1) y HAZ
(Figura 2) se desarrolla de manera constante y regular. No parece que el
potencial del suplemento de zinc se haya agotado después de 15 meses y es
posible que un periodo de intervención más largo pueda corregir la deficiencia
de estatura, hasta el punto donde otras deficiencia, particularmente
energéticas, podrían limitar aún más.
El análisis del peso y WAZ
cambió a lo largo de los 15 meses, usando ANOVA, no muestra cambio con el tratamiento
y escasa influencia en el sexo; existe una interacción del tratamiento y el
sexo sin embargo, señalando un diferente efecto del tratamiento en los niños
comparado con las niñas. Las diferencias en el aumento de peso no muestran
ninguna significancia estadística para uno u otro sexo; una diferencia estadística
significante es sin embargo observada en el WAZ de las niñas, con ventaja del
grupo suplementado. Dicho efecto del suplemento de zinc ha sido demostrado antes por los niños (Walravens et al., 1989), pero
no en las niñas. El cambio del WHZ a lo largo de los 15 meses es
significativamente mayor para los niños del grupo del placebo, indicado que el
peso ganado no ha seguido el aumento de altura. Esto necesita más
investigaciones.
Finalmente, el suplemento
de zinc produce un claro aumento en los niveles de zinc sérico,
independientemente de la edad y el sexo al comienzo del estudio. Los niños con
los niveles bajos iniciales de zinc sérico mostraron un aumento mayor del
suplemento.
Este estudio confirmó el
severo retardo de crecimiento lineal observado en la Encuesta Nacional; el
valor de HAZ es incluso menor a los valores medios nacionales en la Sierra
rural (Freire et al., 1988). El tiempo de evolución de HAZ para ambos sexos,
como se muestra en la Figura 2, muestra una positiva alza en la tendencia para los grupos del placebo como durante los 15 meses del estudio. Esto
contrasta con la disminución del HAZ con la edad, observado durante la Encuesta
Nacional. Sin embargo una comparación directa es difícil debido a las distintas
naturalezas de los datos (estudio longitudinal en contra de transversal),
nuestros resultados pueden indicar un efecto de la intervención general sobre
las comunidades, que representa el efecto acumulado del contacto a diario con las
promotoras de salud, la atención médica, los cursos de higiene, la crianza de
los niños y la nutrición dada a las madres durante el estudio.
En conclusión, estos resultados preliminares confirman la
presencia de la deficiencia y la limitación de zinc entre los niños
ecuatorianos de las zonas rurales, lo que fue sugerido por los resultados de la
Encuesta Nacional de Nutrición y Salud. Es probable que esta deficiencia
también se presente en la región rural de la Costa y en áreas urbanas, con
prevalencias un poco más bajas.
El zinc ciertamente es solo
uno de los factores de la dieta que conducen a la detención de crecimiento
observado en estas comunidades. El consumo de alimentos energéticos se
encuentra en niveles bajos según la Encuesta Nacional. El análisis de los datos
alimentarios recogidos durante este estudio debería traer alguna información
valiosa y debería ayudar a determinar si el suplemento de zinc está asociado
con un aumento en el consumo de alimentos.
RECONOCIMIENTOS
Quisiéramos agradecer profundamente
a los niños y a sus padres, quienes participaron en el estudio, a las promotoras
de salud por su dedicación y su excelente trabajo durante todo el proyecto. Al
apoyo científico y técnico de Christian Wahli y de Michael Koziol, PhD, por la
logística, a Sandra Fonseca y a Dilia Tobar por el trabajo de laboratorio en
Ecuador, a Robert Mansourian por los análisis del zinc, a Rafael Muñoz Box por
el asesoramiento estadístico y a Catherin Isom por la preparación del
manuscrito.
REFERENCIAS
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and Dicker R. C., 1990, Epi Info, Version 5: a word processing, data-base and
stadistics program for epidemiology on microcomputers, Centers for Disease
Control, Atlanta.
Dixon W.J., Brown M.B., Engelman L.,
and Jennrich R. I., 1990, BMPD statiscal
software, University of California Press, Berkeley.
Freire
W., Dirren H., Mora J. O., et al, 1988, Diagnóstico de la Situación nutricional
y de salud de la población ecuatoriana menor de cinco años (DANS), Consejo
Nacional de Desarrollo, Quito.
Gibson R. S., Smit Vanderkooy P. D.,
McDonald A. C., et al 1989, A
growth-limiting, mild zinc-deficiency syndrome in some southern Ontario boys
with low height percentiles, Am. J. Clin.
Nutr. 49:1266.
Giroux E. L., 1975, Determination of
zinc distribution between albumin and X2 macroglobulin in human serum, Biochem. Med. 12:258.
Hambidge K.M., 1988, Assessing the
trace element status of man, Proc. Nutr.
Soc. 47:37.
Krebs N. F., and Hambidge K. M.,
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Walrevens P. A., and Hambidge K. M.,
1976, Growth of infants fed a zinc supplemented formula, Am. J. Clin. Nutr. 29:1114.
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Walrevens P. A., Hambidge K. M., and
Koepfer D. M., 1989, Zinc supplementation in infants with a nutritional
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